И.П. Лапин

 

Вернуться на главную страницу
О журнале
Редакционный совет
Планы редакции
Приглашение к публикациям

Предыдущие
выпуски журнала

2013 год

2012 год

2011 год

2010 год

2009 год

Безопасность лекарственной терапии:
фармакогенетические и социальные аспекты

Хохлов А.А. (Ярославль)

 

 

Хохлов Александр Александрович

Хохлов Александр Александрович

–  интерн кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО (Института последипломного образования) Ярославской государственной медицинской академии.

E-mail: aa_khokhlov@cphinvest.ru

 

Аннотация. В статье представлены данные обзора литературы по теме: безопасность лекарственной терапии: фармакогенетические и социальные аспекты. В публикациях последних лет по данным зарубежных исследований приводятся различные показатели частоты НЛЯ: 3—6% госпитализаций; более 6,1% в стационарах при активном проспективном изучении; 6—11% при активном мониторинге ЛПУ; 10,4% (исследование ВЕАСН); 3—16,6% (в среднем 10,6%) при ретроспективном исследовании. В амбулаторной практике частота НЛР у разных авторов составляла 5—35% и 8—19%. Летальные исходы при стационарном лечении в 0,24—0,29% случаев являются следствием побочных эффектов лекарств. Основные вопросы безопасного применения ЛС: проблема пролипрагмазии, комплаенса (несоблюдение режима приёма ЛС и недостаточная вследствие этого эффективность терапии — основные причины смерти 125 000 человек только от сердечно-сосудистых заболеваний в США; развитые страны от этого теряют огромные суммы — до 77—100 млрд. долларов в год), вопросы персонализированной медицины, фармакогенетического тестирования. Таким образом тема безопасности применения ЛС является весьма широкой. Затрагивает не только высокоспециализированные медицинские области, но психологические, социальные аспекты (вопросы комплаенса).

Ключевые слова: безопасность лекарственной терапии, комплаенс, полипрагмазия, межлекарственное взаимодействие, фармакогенетика.

 

Ссылка для цитирования размещена в конце публикации.

 

 

Производство лекарственных средств (ЛС) в мире неуклонно растёт, если ориентироваться на зарегистрированные ВОЗ международные непатентованные названия (МНН), то в настоящее время их число составляет около 8,5—9 тысяч и увеличивается на 100—120 препаратов в год. Платой за столь стремительный рост является ежегодное увеличение нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с лекарственной терапией. Медикализация на сегодняшний день становится не только медицинской, но и социальной проблемой. Изучение проблемы увеличения НЛР в нашей стране и за её пределами проводится достаточно давно [3].

В публикациях последних лет по данным зарубежных исследований приводятся различные показатели частоты НЛР: 3—6% госпитализаций; более 6,1% в стационарах при активном проспективном изучении; 6—11% при активном мониторинге ЛПУ; 10,4% (исследование ВЕАСН); 3—16,6% (в среднем 10,6%) при ретроспективном исследовании. В амбулаторной практике частота НЛР у разных авторов составляла 5—35% и 8—19%. Летальные исходы при стационарном лечении в 0,24—0,29% случаев являются следствием побочных эффектов лекарств [3; 4].

При анализе исторических данных можно наблюдать неприятную динамику: в 60-х гг. по поводу лекарственных осложнений госпитализировалось около 1,5 млн в год, в XXI веке — в 6 раз больше; в 2,5 раза за 1983—1993 гг. выросло количество умерших от ошибок медикаментозной терапии в амбулаторных условиях. Таким образом, средняя вероятность НЛР — около 8—10%. В 2004 г. 57 Всемирная ассамблея здравоохранения определила приоритетную задачу — радикальное увеличение безопасности лечения, в первую очередь за счёт профилактики и лечения ятрогений. Так были сформулированы основные причины ятрогений: «медицинская агрессивность», демографический сдвиг в сторону постарения населения, экологические проблемы, изменение индивидуальной реактивности, профессиональные аспекты (узкая специализация, недостаточная квалификация, профессиональная непригодность), вопросы комплаенса (noncomplians, или противоположные фармакофилии или ятрогенная токсикомания), особенности индивидуального восприятия фармакотерапии (вопросы фармакогенетики), проблема быстро развивающегося слоя дженерических препаратов.

Так же безопасность пациентов зависит от многих других факторов, включая: адекватный уровень ресурсов; достаточное финансирование, наличие хорошо обученного персонала, соответствующие здания, использование высококачественного оборудования и лекарств; проведение стандартных диагностических и терапевтических процедур и т.п. В 2004 году Организацией по Экономическому Сотрудничеству и Развитию (OECD) опубликован доклад о показателях безопасности пациента в конкретной ситуации. В общей сложности был отобран 21 индикатор [7]. Рекомендуется использовать показатели безопасности в работе как с амбулаторными, так и стационарными больными.

Использование ЛС на данный момент относится к самым частым медицинским вмешательствам в развитых странах. С позиции безопасности их применения рассматриваются и неблагоприятные реакции препарата, и ошибки лечения. Между ними существует разница: неблагоприятные реакции на препарат связаны с безопасностью и качеством ЛС, в то время как ошибки лечения связаны с безопасностью услуг здравоохранения. Так, проведённый в 1994 г. кафедрой клинической фармакологии ЦИУВ (В.А. Орлов, И.П. Замотаев и др.) экспертный анализ 120 историй болезни выявил следующие дефекты: в 22% не было показаний к применению ЛС, в 42% имел место нерациональный выбор ЛС, в 50% использовалась неадекватная доза, у 8% больных наблюдались побочные эффекты, и пр. При изучении амбулаторных карт необоснованное назначение ЛС составляло от 27 до 60%. По результатам данного исследования можно заключить, что стал забываться известный афоризм Б.Е. Вотчала «Лечить тогда, когда нельзя не лечить». Так даже появилась новая парадигма — «disease mongering», цель которой — навязывание больным ненужных ЛС, как правило, новых и дорогих, нередко без доказанного терапевтического эффекта (БАД, гомеопатические препараты и т.д.).

В последние годы является стабильной ситуация роста потребления и выхода на рынок воспроизведённых лекарственных препаратов, или дженериков. В РФ, по официальным данным последних лет, дженерики составляют 78—95% от всего объёма применяемых ЛС. В отличии от стран США и Канады, где дженерик должен быть фармацевтически и терапевтически эквивалентен оригинальному препарату (ОП) и обеспечивать полную взаимозаменяемость, в РФ регистрируются любые воспроизведённые ЛС, лишь подтвердившие биоэквивалентность с оригинальным препаратом [3]. Допустимые по рекомендациям EMEA отклонения фармакокенетических параметров дженерика от аналогичных показателей оригинального препарата (максимальная концентрация в плазме, площадь под фармакокинетической кривой — AUC, время достижения максимальной концентрации, период полувыведения, отностельная биодоступность, относительная степень всасывания) составляют 20—25%, что повышает вероятность редукции терапевтического эффекта, что не безопасно при использовании антибиотиков, тромболитиков и ряда других ЛС. Учитывая отсутствие полной идентичности ОП и дженерика (имеются существенные отличия в отношении вспомогательных веществ в составе перапарата), терапевтическую эквивалентность следует подтверждать в прямых сравнительных клинических исследованиях, однако на практике такие исследования проводятся редко [8]. И если инициатором таких исследование является фармацевтическая компания, есть вероятность появления результатов, представляющих интерес для спонсора. В результате применения малоэффективных дженериков возрастает вероятность негативных последствий: необходимость назначения максимальных суточных доз, иногда превышающих рекомендуемые, из-за чего увеличивается количество поглощаемых больным вспомогательных веществ препарата, что не исключает вероятность развития НЛР.

Интересна идея привлечения к мониторингу НЛР пациентов, согласно результатам опроса 53,3% больных изъявили готовность сообщать о нежелательных реакциях в соответствующие инстанции. Должны использоваться все возможности для повышения приверженности больных к лечению, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения и НЛР [13].

Необходимо образование пациентов для более безопасного использования лекарств, рассмотрение пациентов как активных партнёров в заботе об их здоровье. Ведь проблема комплаенса прослеживается с тех времён, когда появились первые пациенты и первые целители. Ещё Гиппократ отмечал склонность больных симулировать приём назначенного лекарства. Термин compliance (Сom) подразумевает участие пациента в программе лечения — это степень, в которой поведение пациента совпадает с рекомендациями врача. В зарубежной литературе начали использоваться близкие по значению понятия — adherence (приверженность, строгое соблюдение правил и требований), concordance (согласие, в т.ч. с назначенным лечением), therapeutic alliance (терапевтический союз).

Одной из причин повышенного интереса к изучению Сom в последние годы являются результаты нескольких зарубежных исследований: несоблюдение режима приёма ЛС и недостаточная вследствие этого эффективность терапии — основные причины смерти 125 000 человек только от сердечно-сосудистых заболеваний в США; развитые страны от этого теряют огромные суммы — до 77—100 млрд. долларов в год. Годичная смертность при нерегулярной фармакотерапии хронической сердечной недостаточности составляет около 17%, тогда как при систематической — 10%. Всемирная организация здравоохранения констатирует, что недостаточный комплаенс — «мировая проблема огромной значимости [14].

Практический опыт работы с пациентами, в том числе участвующих в клинических исследованиях, позволяет утверждать, что осознание и точное выполнение рекомендаций — далеко не всегда одно и то же. По мнению Ballinger et al. (1999), вне зависимости от диагноза около 1/3 пациентов соблюдают рекомендации по лечению, столько же делает это частично, остальные отрицают необходимость лечения [1].

Практический интерес представляет псевдокомплаенс (pseudocompliance) — полное согласие пациента с программой лечения, но только на словах. Значительное число больных, особенно пожилого возраста, используют контакт с врачом как визит к психоаналитику. Рекомендованные лекарственные средства они, как правило, не принимают, а выписанные рецепты хранятся десятилетиями. Так, центральной фигурой в обеспечении Сom, безусловно, является пациент [3].

Стабильность и степень Сom определяются состоянием его физического и психического здоровья, а также другими факторами, главным из которых следует считать доверие. Доверие — сложный и динамичный процесс психологического взаимодействия, в данном случае — пациент и врач. Вполне очевидно, что для полноценного и стабильного Сom обе стороны должны пользоваться доверием друг друга. Вместе с тем следует отметить необходимость перехода от патерналистической модели к модели разделения ответственности за лечение между врачом и пациентом [5].

Так же не вызывает сомнений, что важным фактором, определяющим Сom, является результативность фармакотерапии. Высокий терапевтический эффект ЛС обеспечивает Сom у 2/3 пациентов. Однако большой интерес вызывают остальные пациенты, точнее — причина их отказа от эффективной терапии. Одной их них могут быть реальные НЛР или плацебо-НЛР: по данным Аризонского университета (США) «около 40% амбулаторных пациентов не отмечают эффекта от лечения или получают новые медицинские проблемы, связанные с терапией». Логика и клиническая практика подсказывают, что при параллельном использовании одним пациентом трёх и более ЛС возможность реально оценить эффективность и контролировать безопасность каждого из них минимальна. Очевидно, что усложнение фармакотерапии (режима дозирования, схем лечения и пр.) снижает комплаенс, как и полипрагмазия/политерапия (ПП/ПТ), даже если они обусловлены полиморбидностью и/или тяжестью состояние пациента [3].

Так же при широко используемой ПП/ПТ остро встаёт вопрос межлекарственного взаимодействия и фармакогенетические аспекты определяющие возможные изменения фармакокинетики и фармакодинимики ЛС, что определяет эффективность и безопасность их применения. Положение о том, что фармакотерапия должна быть индивидуальной, существовало давно… Врач не был обеспечен методологией выбора ЛС и режима их дозирования. Индивидуальный подход к выбору ЛС обусловлен тем, что: эффективность фармакотерапии составляет 60% (ВОЗ), растёт частота НЛР вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении в стандартной дозе многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокая — развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным. Известно, что «наиболее уязвимым звеном» процесса фармакокинетики, является активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, и активность транспортёров ЛС. Известно, что более 80% ЛС метаболизируется с участием изофермента CYP450, в том числе и пролекарства. Выяснена роль основных ферментов цитохрома Р450 в биотрансформации ЛС:  CYP3A4 — >50%,  CYP2D6 — >20%,  CYP2C9 — >20%, CYP1A2 — >12%, CYP2C19 — >10%. Таким образом, 90% ЛС метаболизируются данными ферментами [6].

Механизмы взаимодействия ЛС на уровне всасывания: изменение всасывания через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить по различным механизмам, к которым относятся: образование хелатных соединений и комплексов, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, изменение моторики ЖКТ и влияние на гликопротеин-Р. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания через ЖКТ. Так хорошо известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин и др.) с антацидами и гастропротектором сукралфатом, приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это объясняется образование в ЖКТ не всасывающихся хелатных соединений фторхинолона с магнием, алюминием, кальцием, сукралфатом [2].

Взаимодействие лекарственных средств на уровне распределения: наиболее клинически значимым взаимодействием ЛС при распределении является взаимодействие на уровне связи с белками плазмы крови. Целый ряд ЛС имеет высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом, ЛС — слабые кислоты, связываются с альбумином, а ЛС — слабые основания, — с альфа-1 кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытесняет из связи с белком своего конкурента, обладающим меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условиях, если ЛС имеет небольшой объём распределения (менее 3,5 литра), и связывается с белками плазмы более чем на 90%. (например, варфарин вытесняет из связи с белками плазмы сульфаниламиды, аспирин, фенилбутазон) [2].

Взаимодействие ЛС на уровне биотрансформации: в настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. Изоферменты цитохрома Р450 играют важную роль в окислительном метаболизме лекарственных препаратов. Каждый изофермент обладает характерным широким спектром каталитической активности. Способность одного изофермента метаболизировать несколько субстратов несет ответственность за большое количество зарегистрированных межлекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием и индукцией цитохрома P450 [10; 11].

Под индукцией ферментов метаболизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вследствие взаимодействия на них определённого химического соединения, в частности ЛС. Индукция ферментов ведёт к ускорению метаболизма соответствующих ЛС и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Под ингибированием понимают механизмы угнетения функциональной активности ферментов метаболизма, что ведёт к повышению концентрации в крови ЛС — субстратов данных ферментов и удлинению их периода полувыведения, что является причиной развития НЛР. Так, например, ингибиторами изофермента цитохрома P450 1A2 являются фторхинолоны, их совместное применения с теофиллином приводит к 4—5 кратному увеличению концентрации последнего в крови (изофермент P450 1A2 является главным ферментом метаболизма теофиллина) и резкому усилению его кардиотоксичности. [2].

Взаимодействие ЛС на уровне выведения: взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться путём изменения клубочковой фильтрации, изменения канальцевой секреции или изменения канальцевой реабсорбции. Совместное применение ЛС, снижающих СКФ, с ЛС, выделяющихся преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию НЛР. Например, снижение СКФ фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению риска нефротоксичности [Там же].

Делая вывод из вышесказанного, следует подчеркнуть, что выбор дозы ЛС без учёта тяжести и особенностей течения заболевания, сопутствующих болезней, функционального состояния жизненно важных органов и систем, возраста больного, взаимодействия с другими препаратами — одна из наиболее частых причин НЛР. Однако не стоить забывать об индивидуальных особенностях организма человека, которые определяются на генном уровне. Этими вопросами занимается клиническая фармакогенетика — это раздел клинической фармакологии, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на ЛС: эффективность, не эффективность, развитие НЛР [12].

Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимальную эффективность и безопасность фармакотерапии [9].

Таким образом, тема безопасности применения ЛС является весьма широкой и затрагивает не только высокоспециализированные медицинские области, но и психологические, социальные аспекты (вопросы комплаенса). Можно выделить несколько путей снижения риска развития НЛР: уменьшение числа случаев полипрагмазии, ухода от шаблонных назначениях ЛС. Постоянно вспоминая древную мудрость «Лечить нужно не болезнь, а пациента», необходиммо аргументированно подходить к назначению каждого препарата каждому конкретному пациенту, выбирать дозу ЛС с учётом возраста, сопутствующих патологий, функционального состояния жизненно важных органов и систем. Назначая несколько ЛС, нужно внимательно относиться к вопросу межлекарственного взаимодействия, так как игнорируя этот вопрос, можно не получить желаемый терапевтический эффект или развитие НЛР. Весьма важным и быстро развивающимся направлением медицины, позволяющим прогнозировать ответ на предлагаемую фармакотерапию, а значит увеличить эффективность и безопасность, безусловно, является фармакогенетика. Это прямой путь к персонализированной медицине.

 

Литература

1.   Айзенк Г., Айзенк М. Исследования человеческой психики. – М., 2001.

2.   Клинико-фармакологические аспекты взаимодействия лекарственных средств с позиции персонализированной медицины / под ред. В.Г. Кукеса, А.А. Свистунова, А.Н. Миронова, Д.А. Сычёва. – М., 2012. – С. 7–17.

3.   Культура безопасности лекарственной терапии / А.Л. Хохлов, А.Н. Яворский, В.С. Игнатьев и др. – Ярославль: Ремдер, 2011.

4.   Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. – 2000.

5.   Отсутствие приверженности к лечению как проблема рациональной фармакотерапии / О.В. Решетько, К.А. Луцевич, Т.С. Луцевич и др. // Клиническая фармакология и терапия. – 2010. – № 2. – С. 75–80.

6.   Справочник лекарственных средств, которые метаболизируются в организме человека / под ред. Академика РАМН В.Г. Кукеса. – 2013.

7.   Технический документ здоровья OECD DELSA/ELSA/WD/HTP. – 2004 [Электронный ресурс]. URL: www.oecd.org/els/helth/technicalpapers

8.   Человек и лекарство: труды 7-ого Российского национального конгресса. – М., 2000.

9.   Innocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) // Humana Press.

10.   Lyn GH, Lu AY, Nov. – 1998.

11.   Table of Valid Genomic Biomarkers in the Contex of Approved Drug Labels [Электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov

12.   Weber W.W. Pharmacogenetic // Oxford: Oxford University Press, 1997.

13.   Wise L. Risks and benefits of (pharmaco)epidemiology // Therapeutic Advances in Drug Safety. – June. – 2011.

14.   World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. – Geneva: WHO, 2003x.

 

 

Ссылка для цитирования

Хохлов А.А. Безопасность лекарственной терапии: фармакогенетические и социальные аспекты [Электронный ресурс] // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. – 2013. – N 4 (21). – URL: http://mprj.ru (дата обращения: чч.мм.гггг).

 

Все элементы описания необходимы и соответствуют ГОСТ Р 7.0.5-2008 "Библиографическая ссылка" (введен в действие 01.01.2009). Дата обращения [в формате число-месяц-год = чч.мм.гггг] – дата, когда вы обращались к документу и он был доступен.

 

  В начало страницы В начало страницы

 

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ

им. В.М. Бехтерева


Попов Ю.В., Пичиков А.А. Особенности суицидального поведения у подростков (обзор литературы)


Емелина Д.А., Макаров И.В. Задержки темпа психического развития у детей (обзор литературных данных)


Григорьева Е.А., Хохлов Л.К. К проблеме психосоматических, соматопсихических отношений


Деларю В.В., Горбунов А.А. Анкетирование населения, специалистов первичного звена здравоохранения и врачей-психотерапевтов: какой вывод можно сделать о перспективах психотерапии в России?

Серия 16

ПСИХОЛОГИЯ

ПЕДАГОГИКА


Щелкова О.Ю. Основные направления научных исследований в Санкт-Петербургской школе медицинской (клинической) психологии

Cамые читаемые материалы журнала:


Селезнев С.Б. Особенности общения медицинского персонала с больными различного профиля (по материалам лекций для студентов медицинских и социальных вузов)

Панфилова М.А. Клинический психолог в работе с детьми различных патологий (с задержкой психического развития и с хроническими соматическими заболеваниями)

Копытин А.И. Применение арт-терапии в лечении и реабилитации больных с психическими расстройствами

Вейц А.Э. Дифференциальная диагностика эмоциональных расстройств у детей с неврозами и неврозоподобным синдромом, обусловленным резидуально-органической патологией ЦНС

Авдеева Л.И., Вахрушева Л.Н., Гризодуб В.В., Садокова А.В. Новая методика оценки эмоционального интеллекта и результаты ее применения